Rett Sendromu Üzerine Çığır Açan Yeni Çalışma

Dr. Stefan Dimitrov ve araştırma ortakları, Rett sendromuyla ilgili ders kitabı bilgilerini değiştiren araştırmalarını Science dergisinde yayınladılar (DOI: 10.1126/science.abd5581).

Rett Sendromu, hastalarda çok güçlü bir fenotip gösteren, nörogelişimsel bir bozukluktur. 10.000 kız çocuğundan 1’inde, ve erkeklerde daha da nadir, görülen genetik bir “nadir hastalık” olarak sınıflandırılır. Hastalığın genetik temeli, 1999 yılında, Prof. Huda Y. Zoghi’nin ekip üyeleri tarafından methyl CpG binding protein 2 ‘nin (MeCP2) fonksiyon kaybı olarak tanımlandı. Fakat, bu proteinin fonksiyon kaybının bu yıkıcı hastalığa nasıl yol açtığı ve bu etkinin mekanizması çok anlaşılır değildi.

Rett Sendromu üzerine Science dergisinde yayınlanan ve RareBoost Yönetim Kurulu Üyesi Dr. Stefan Dimitrov ve IGBMC, Fransa’dan araştırma ortakları tarafından gerçekleştirilen son çalışma; hastalıkla ilgili eksik veya tamamen yanlış yorumlanan önemli sorunları çözer nitelikte. Araştırmacılar, MeCP2’nin aslında, genom üzerindeki CA tekrarlarına bağlandığını ve bu bölgeleri nükleozom işgalinden koruduğunu buldular. Sonuçları, Rett Sendromunun, ve potansiyel olarak etiyolojisi bilinmeyen diğer bazı nadir hastalıkların, moleküler mekanizmasına ışık tuttu.

Aynı zamanda, Science bu makale ile ilgili Prof. Huda Y. Zoghi tarafından yazılan bir editoryal de yayınladı.

Dr. Dimitrov’la araştırma grubunun bulguları hakkında konuştuk:

“Rett Sendromunun moleküler mekanizması hakkında önceki bilgilerimiz nelerdi?”

Dr. Dimitrov: Hastalık ilk olarak 1966 yılında Dr. Andreas Rett tarafından gözlemlenmiş ve profillendirilmiştir. Ardından, 1999 yılında Prof. Huda Y. Zoghi’nin ekibinin MECP2 genindeki mutasyonların Rett Sendromu’na neden olduğunu keşfetmesi bu hastalık için bir dönüm noktası oldu. MeCP2’nin gen ekspresyonunu kontrol ettiğini biliyorduk ancak bu proteinin fonksiyon kaybı mutasyonlarının nasıl beyin kusurlarına yol açtığına dair sorular vardı. MeCP2, ilk olarak, CG nükleotidlerindeki metillenmiş sitozin (C) nükleotitlerine bağlanan bir protein olarak tanımlandı. Daha sonra, proteinin, H’nin A, C veya T olabileceği metillenmiş CH’ye de bağladığı öne sürüldü. MeCP2, hücre içerisinde bol bulunan bir proteindir ancak araştırmacılar şimdiye kadar MeCP2 bağlanması için genom üzerinde spesifik bir imza motifi tanımlayamadılar. Bu nedenle, MeCP2’nun DNA üzerine bağlanmasını, spesifik gen ekspresyonu değişiklikleri ve hastalık fenotipiyle ilişkilendirmek oldukça zordu.

“Bu son çalışma, bu alana ne gibi yenilikler getiriyor?”

Dr. Dimitrov: Çalışma grubumuz, CA tekrarına bağlanan ve onları “okuyan” proteinleri araştırıyordu: CA tekrarları, genom boyunca dağılmış, tekrarlayan “mikro satelit” DNA elementleridir. Beklenmedik bir şekilde, MeCP2’nin hidroksimetillenmiş CA tekrarlarını tanıdığını ve onlara bağlandığını gözlemledik. MeCP2 protein kompleksini hidroksimetillenmiş CA tekrarlı DNA sekansı ile kristalize ettik ve MeCP2’nin tanınmasının ve CA tekrarlarına bağlanmasının moleküler düzeyde mekanizmasını aydınlattık. Ayrıca, diğer görevlerinin yanı sıra MeCP2’nin nükleer lamina (LAD) ile ilişkili kromatin alanlarını “yeniden modelleyebilen” bir kromozom düzenleyicisi olduğunu gösteren işlevini de belirledik. MeCP2’nin varlığı, nükleer lamina bölgelerinde gen aktivasyonunu sağlayan daha açık kromatin yapısı ile sonuçlandı. Verilerimiz Rett Sendromunun bir kromatin epigenetik hastalığı olduğunu ortaya koymaktadır.

“Bu çalışma nörogelişimsel nadir hastalıklar alanı için neden önemlidir?”

Dr. Dimitrov: MeCP2’nin, spesifik LAD bölgelerinde kromatin yapısını etkileyebilecek yeni bir CA tekrar motifine bağlandığının keşfi, öncelikle bu bağlanmanın sağlıklı beyin fonksiyonunu sürdürmekteki önemini araştırmak için fırsatlar sağlamakta. Ayrıca, makalede kullanılan yaklaşım, DNA tekrarlarının önemli bir rol oynadığı diğer hastalıkları (Huntington sendromu dahil) analiz etmek için kullanılabilir. Bu çalışmanın, nadir hastalıklar ve nörogelişimsel hastalıklar üzerine yapılan araştırmalar için “yeni yollar açtığını” söylemenin yanlış olmayacağını düşünüyorum.