Dr. Abdullah Sezer ile Röportaj: Nadir Bir Silyopatinin Tanımlanmasında Türk İmzası
European Journal of Human Genetics’te yayımlanan yeni bir araştırma, CILK1 genindeki bir mutasyonun kraniyoektodermal displazi (KED) adı verilen nadir bir hastalığa yol açtığını gösterdi. Tamamen yerli araştırmacılardan oluşan ekibin yürüttüğü çalışmada, bu mutasyonun beş hastada hastalığa neden olduğu ortaya kondu. Çalışma, sadece silya yapısında görevli proteinlerin değil, onları düzenleyen proteinlerin de bu nadir hastalığa yol açabileceğini göstererek önemli bir bulgu sundu.
Bu önemli çalışmanın yürütücülerinden Ankara Etlik Şehir Hastanesi Tıbbi Genetik Uzmanı Dr. Abdullah Sezer ile araştırmanın detaylarını konuştuk.
***
Sizi kısaca tanıyabilir miyiz?
Ben Dr. Abdullah Sezer, Tıbbi Genetik Uzmanıyım. Uzmanlığımı 2021 yılında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı’nda tamamladım. 2023’ten bu yana Ankara Etlik Şehir Hastanesi’nde görev yapıyorum. Klinik görevlerimin yanı sıra nadir hastalıklar alanında araştırmalar yürütüyorum. Özellikle iskelet hastalıkları, cilt hastalıkları ve bilişsel yetersizliğe neden olan sendromlar üzerine çalışıyorum.
Makalenizde tanısını araştırdığınız hastaları nasıl tanıdınız? Tanı süreci nasıl ilerledi?
İlk hastamız, 3–4 yaşlarında böbrek yetmezliği nedeniyle nefroloji biriminde izlenen bir çocuktu. Bulgular genetik bir sendromu düşündürdüğü için bize yönlendirildi. Biz de hastanın belirtilerine dayanarak kraniyoektodermal displazi (KED) hastalığı olduğunu düşündük ve bunun için gerekenmoleküler analizleri yaptık. Fakat bu analizlerde, KED ile daha önce ilişkilendirilmiş, bilinen genlerde bir mutasyon bulamadık, ama CILK1 adlı bir gende yeni bir değişiklik saptadık.
Ailede benzer bulguları olan kuzenleri de incelediğimizde aynı mutasyonu taşıdıklarını gördük. Böylece aynı soyağacından dört kişide aynı genetik değişikliği doğruladık. Daha sonra Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı’ndaki meslektaşlarımızın da bir başka hastada da aynı mutasyonu bulduğunu öğrendik ve onlarla iş birliğine gitmeye karar verdik.
Bu hastalar tanı öncesinde farklı bölümlerde (nefroloji, gastroenteroloji, metabolizma, beyin cerrahisi vb.) izlenmiş, hatta karaciğer ve böbrek biyopsileri gibi zorlu işlemlerden geçmişlerdi. Doğru tanının konulmasıyla gereksiz işlemlerden kurtuldular ve ailelere doğru genetik danışmanlık sağlandı.
Kraniyoektodermal displazi (KED) nedir?
KED, “Sensenbrenner sendromu” olarak da bilinen nadir bir genetik hastalık. İsmini, kafa (kranio) şekli ve ektodermal dokularda (cilt, saç, diş, tırnak) görülen bozukluklardan alıyor. Dış görünüşteki bu belirtilerin yanında, hastalığın en ciddi yönü karaciğer ve böbrek yetmezliği gibi iç organ tutulumu ve büyüme geriliği göstermesi.
KED, “silyopati” olarak adlandırılan bir hastalık grubuna ait. Silyopatiler, hücrelerin yüzeyinde yer alan “silya” adı verilen kirpik benzeri yapıların bozukluğundan kaynaklanıyor. Silyalar, hücreler arası iletişim, duyusal algı ve organ gelişiminde kritik rol oynuyor. Bu nedenle silyalardaki bir bozukluk, birçok organı etkileyen sistemik hastalıklara yol açabiliyor. KED, bu grubun nispeten daha hafif seyirli üyelerinden biri.
Peki CILK1 geninin görevi nedir ve bu çalışmada tam olarak ne keşfedildi?
CILK1, “silyogenezle ilişkili kinaz 1” adlı bir enzimi kodluyor. Bu enzim hücrelerdeki silyaların boyunu sınırlandıran ve hücre sinyal moleküllerinin lokalizasyonunu ve doğru yere ulaştırılmasını düzenleyen bir protein. Yani CILK1 yapısal bir proteini değil, düzenleyici görevi olan bir proteini kodluyor.
Bu gendeki katalitik bölge mutasyonlarının anne karnındaki veya yenidoğan bebeklerde ölümcül tablolara yol açtığı biliniyordu. Ancak biz ilk defa katalitik olmayan bölgedeki bir mutasyonun daha hafif ve yaşamla bağdaşan bir form oluşturduğunu gösterdik. Ayrıca KED’in yalnızca yapısal proteinlerdeki mutasyonlarla değil, düzenleyici proteinlerdeki bozukluklarla da ortaya çıkabileceğini kanıtladık.
Bu mutasyonun gerçekten hastalığa yol açtığını göstermek için ne tür deneysel çalışmalar yapıldı?
Bulgularımızı desteklemek için hem hasta hücrelerinde hem de model organizmalarda fonksiyonel analizler yaptık. Öncelikle hastalardan alınan cilt biyopsilerinden elde ettiğimiz hücrelerde silya yapısını ve fonksiyonunu mikroskop altında inceledik. Bu hücrelerde silyaların boyu ve sayısında belirgin bozuklukların yanı sıra, protein taşınmasında anormallikler gözlemledik. Ardından, hücrelere dışarıdan sağlıklı (mutasyonsuz) CILK1 genini ekleyerek bu bozuklukların düzelip düzelmediğini test ettik ve gerçekten fonksiyonun normale döndüğünü gördük.
Buna ek olarak, C. elegans adlı şeffaf solucan modelinde aynı mutasyonu genetik olarak taklit ettik. Abdullah Gül Üniversitesi’nden Dr. Oktay Kaplan’ın laboratuvarında yürütülen bu deneylerde, hastalarda gözlemlediğimiz bulgularla tutarlı sonuçlar elde edildi. Böylece, CILK1 genindeki bu mutasyonun silyalarda fonksiyon kaybına neden olduğu güçlü biçimde doğrulandı.
Bu bulgular OMIM veri tabanına nasıl eklendi?
OMIM, genetik hastalık bilgilerinin yer aldığı ve sınıflandırıldığı, başlıca referans olarak değerlendirilen uluslararası bir veri tabanı. Yeni bir gen-hastalık ilişkisi güçlü kanıtlarla desteklenirse buraya ekleniyor. Bizim çalışmamızda genetik, klinik ve fonksiyonel bulgular birbiriyle uyumlu olduğundan, CILK1 genindeki bu varyant ve KED hastalığı ile ilişkisi OMIM’de yerini aldı.
Bu çalışmanın önemi nedir?
Bu araştırma, KED grubu silyopatilerde sadece yapısal proteinlerin değil, düzenleyici proteinlerin de hastalık yapabileceğini göstererek yeni bir bakış açısı kazandırdı. CILK1 bir enzim olduğu için, gelecekte küçük moleküllerle fonksiyonunun modifiye edilmesi de mümkün olabilir, böylelikle bu gruptaki hastalıkların tedavisi için de olası bir hedef belirlenmiş oldu.
Ayrıca, bu çalışma tamamen Türkiye’de, dört ulusal üniversite ve sağlık bakanlığı hastanelerindeki yerli ekiplerin çabasıyla gerçekleştirildi. Bu da bizim için ayrı bir gurur kaynağı.
***
Dr. Abdullah Sezer ve çalışma arkadaşlarının bulguları hem nadir hastalıkların tanısı ve mekanizmalarının aydınlatılmasında, hem de yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde önemli bir kilometre taşı oluşturuyor. Tüm ekibi bu başarılarından dolayı tebrik ederiz.
Türkiye’den çıkan bu başarı hikayesinin, genç araştırmacılara ilham olmasını diliyor, katkılarından dolayı Dr. Sezer’e teşekkür ediyoruz.
Yayının tamamına linkten ulaşabilirsiniz: https://www.nature.com/articles/s41431-025-01902-0